1998年大联盟扩充到12支球队，增加了西部的芝加哥火焰和东部的迈阿密融合，2000年大联盟重划区域分为东区，中区和西区，芝加哥，坦帕湾，达拉斯和哥伦布被移到中部赛区，但是2001年两支佛罗里达州球队迈阿密融合和坦帕湾反叛解散了，大联盟又重回10支队伍，联盟也回到了东西两区的模式。

随着2004赛季的到来，大联盟扩充了美国芝华士和位于犹他盐湖城的皇家盐湖城，芝华士队和洛杉矶银河共用一个主场家得宝中心球场（Home Depot Center），这两支球队被安排在西部赛区，而堪萨斯城巫师被移到东区。

2005赛季后圣荷西地震迁往休斯敦，改名为休斯敦1836（因为1836年是休斯敦建城之年）。不过由于1836年正是德克萨斯从墨西哥独立之年，在当地拉丁裔球迷抗议后，更名为休斯敦迪纳摩。

2006年红牛公司收购大都会明星队并将队名改为纽约红牛。

大联盟在2007赛季加入一支新球队多伦多FC，而2008赛季则有圣荷西地震重返大联盟。在2009年的西雅图海湾者及2010年费城联加入后，大联盟球队总数增至16队。

2010年11月，堪萨斯城巫师宣布于2011年赛季开始改称堪萨斯城体育会。另外2011年赛季也有温哥华白浪和波特兰伐木者加入大联盟作赛。另一支新球队蒙特利尔冲击则于2012年加入。

2015年赛季新增纽约城及奥兰多城两队，但美国芝华士解散退出，参赛球队总数为20队。

2017年赛季加入明尼苏达联及阿特兰大联，参赛队数增至22队。

FC洛杉矶及FC辛辛那提分别于2018及2019赛季加入，角逐联赛球队增至24队。

2020年赛季，大联盟将迎来纳士维SC及碧咸作班主的国际迈阿密两支新球队，联赛增至26队。

2021年赛季加入奥斯汀FC，联赛增至27队。2022及2023年则分别安排夏洛特FC及圣路易城加盟，联赛增至29队。沙加缅度共和原定计划2023年加盟，但因投资者退出收购而无限期延迟。

2023年5月18日，联盟宣布加入圣地牙哥FC，联赛增至30支球队，获准加入并定于2025赛季开始参赛[4]。